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[专访]中山肿瘤陈忠平:肿瘤医院中神经外科发展之路 胶质瘤恶性程度最高的胶母5年生存率达28%

神外前沿2019-04-14 15:10:56

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神外前沿讯,低调而随和的中山大学附属肿瘤医院神经外科主任、胶质瘤首席专家陈忠平教授,在全国肿瘤医院系统中的神经外科发展上一马当先。在神经肿瘤这样一个小病种上,每年能完成七八百台手术,尤其在脑胶质瘤的综合治疗上颇有心得,是全国第一家配备专职神经肿瘤化疗医生的神经外科团队,加上与肿瘤医院放疗科的紧密配合,为脑肿瘤患者提供规范的系统化个体化治疗。


根据其历时15年共440余名胶质瘤患者的随访,恶性程度最高的胶质母细胞瘤的治疗上,其五年生存率已经高达28%,远远高于国际上9.8%的最好生存率。


以下是《神外前沿》与陈忠平教授对话实录:


  


神外前沿:目前全国各地的肿瘤医院开展神经外科是什么情况?

陈忠平:肿瘤医院发展神经外科相对来说比较困难,在瘤种上脑肿瘤通常排在第11位,数量没有其他肿瘤多,所以肿瘤医院很难把脑肿瘤做为重要科室来发展。另外,神经外科又需要其他学科来支撑,比如影像、病理,而且设备投入又是最大的。


肿瘤医院神经外科起步比较晚,目前,全国上百家肿瘤医院中有神经外科的也就20多家,而且规模多比较小,最多的床位数没有超过100张,与综合性医院神经外科在规模上不可比拟。


我们在2000年开始建立神经外科,是国内最早有神经外科的肿瘤专科医院之一;从几张床位开始,发展到目前有二个病区60张床位的治疗空间。目前,可以说我们的神经外科在肿瘤专科医院中是标兵单位。我们每年做七八百台肿瘤手术,虽然和综合性医院神经外科、特别是神外专科医院在手术量上还没法比,但是在肿瘤医院中已经很领先了。


至今,肿瘤医院神经外科初具规模并发展势头较好的还有:哈医大肿瘤医院、河南省肿瘤医院、天津肿瘤医院、湖南省肿瘤医院、云南省肿瘤医院、辽宁省肿瘤医院、重庆市肿瘤医院、山东省肿瘤医院、河北省肿瘤医院、医科院肿瘤医院、上海市肿瘤医院等10多家。


现在,我们全国肿瘤医院系统的神经外科主任每年有一次聚会(全国肿瘤医院神经外科发展研讨会),讨论科室发展、医生培养等管理问题。最近几年,我们要求最好护士长也来参加讨论。今年的会议将在杭州举办。


神外前沿:肿瘤医院做神外是不是也有一定的优势?

陈忠平:神经外科在综合性医院是显示医院整体水平的重要科室,在肿瘤医院由于神经系统肿瘤相对比较少,一般不会是肿瘤医院的关注重点。但是,肿瘤医院发展神经外科还是有一定优势的,尤其是对恶性的神经系统肿瘤,如胶质瘤,因为肿瘤医院肯定是有比较强的放疗和化疗学科,神经外科结合放疗和化疗的神经肿瘤多学科团队(MDT)是优势。


神外前沿:胶质瘤目前治疗情况好像还是有很大进步的?

陈忠平:由于胶质瘤的类型比较复杂,预后也相差很大。我们大致可以把胶质瘤分为低级别和高级别二类。低级别胶质瘤中 WHO I级的(如毛细胞星形细胞瘤)大多手术就可以治愈,预后比较好。 WHO II级的胶质瘤中的少突胶质细胞瘤,预后也比较好,5 年生存率接近80%。而二级的星形细胞瘤总体的5年生存率不到50%,但它可以分为两种情况,一类虽然病理上报的二级,但是一些分子指标是不好的(如 IDH 野生型),可能几个月就发展为GBM了。但还有一种即便复发,级别也不升高,根据分子病理分析,提示它本身就是预后比较好的,不光五年生存率,其十年生存率也是很高的。


高级别胶质瘤(WHO III-IV 级)整体上预后差,虽然技术进步很大,但是疗效只是进步了一点点。目前,虽然在Stupp标准方案治疗下的GBM5年生存率达到了9.8%,但美国统计资料显示,总体GBM 5年生存率还是5%,相对与20-30年前(1973-2002年)的3.3%提高甚微。在15-39岁年轻患者,GBM 5年生存率为22.5%,回顾近30年进步也极其有限。


但是GBM里面也有一部分是预后好的,如分子病理检查发现 IDH突变的,这部分GBM甚至比三级胶质瘤预后还好。因此,要说在治疗上的进步,除了治疗技术(包括手术、放疗和化疗)提高以外,很大程度上体现在我们对这些肿瘤分子特征的认识。但疗效的提高还是不容乐观的。




  



神外前沿:中山大学肿瘤医院神经外科是如何发展的?

陈忠平:我们2000年开始成立神经外科做胶质瘤手术,当时手术量很少,每年就100多台,几个医生。我们利用了肿瘤医院的一些优势,有强大的放疗、化疗学科,有肿瘤研究所的研究平台支撑。虽然我们做的是小病种,比如胶质瘤,但我们具有一个参与神经肿瘤诊疗和研究相关的团队,并且我们科里还有两位专门的化疗医生,所以我们科室名称是“神经外科/神经肿瘤科”。多年来我们倡导并一直坚持个体化的综合治疗。


除了神经外科以外,还有影像、病理(分子病理)、核医学、放疗等学科参与的每周一次的MDT病例讨论,为患者提供系统综合治疗计划并有相应专家予以实施,获得了良好的临床效果。


到2014年年底,这15年中在我们医院手术并接受系统综合治疗的胶质瘤患者,我们能够随访到的共440个病人, GBM五年生存率达到了28%。这么高的生存率,虽然并不一定代表我们水平有多高,也可能有统计偏差。因为可能到我们医院来的病人,有些病人的条件比较好,病人对接受系统治疗有信心,比较依从的接受并完成了系统治疗。


但如果治疗不规范,特别是高级别胶质瘤只做手术,没有后续治疗的话,效果会很差的。所以,我们的治疗结果也肯定了规范的系统综合治疗,是提高胶质瘤疗效的关键。


其次,我们一直秉承科研和临床结合,服务于临床的科室发展之路。从胶质瘤体外药敏指导临床化疗,到分子病理为依据的个体化治疗,以及临床试验研究探索新的治疗,把胶质瘤的治疗做细、做完美。让患者得到最佳治疗,获得最好疗效,同时也在业界获得好的声誉。自然,科室也就发展起来了。


神外前沿:如何做到规范治疗?

陈忠平:目前国内胶质瘤治疗还是很混乱的。要规范的治疗,无疑必须要有具有资质的专业医生。胶质瘤需要外科、放疗和化疗等多学科的综合治疗,但是通常在综合性医院神经外科力量比较强,放疗则在肿瘤医院比较强大,而脑肿瘤的专职化疗医生,全国范围内很少。


脑肿瘤的化疗医生,国外叫神经肿瘤(内科)医生,来源有两个:分别是肿瘤内科或神经内科。中国的神经内科医生几乎没有愿意做肿瘤的。而肿瘤内科也很少专门医生做脑肿瘤化疗的,因为没有神经科或外科知识的肿瘤内科医生,可能对胶质瘤化疗不敢做,也做不好。因此,现在很多神经外科医生和放疗医生在做并非属于他们本职的脑肿瘤的化疗。由于他们不是专职化疗医生,也就不会专注于做化疗。这也是包括日本、韩国等亚洲国家的普遍现象,神经外科医生做化疗,而欧美的外科医生都是不做化疗的。


我们科室的两个化疗医生是肿瘤内科出身的,就在我们科室上班。经过多年的“神经外科”熏陶,基本成长成了名副其实的“神经肿瘤医生”,她们不上手术台,专职神经肿瘤化疗。在神经外科存在两个肿瘤内科医生,这在全国是个典范。


神外前沿:如何做好胶质瘤手术?

陈忠平:胶质瘤的预后与肿瘤切除程度密切相关,不管在高级别还是低级别胶质瘤都已有共识。“二个最大”即在最大安全范围最大限度的切除肿瘤是胶质瘤手术的基本原则。无疑,先进的手术设备是做好胶质瘤手术的前提条件,但在具有基本条件的情况下,手术者的实战经验至关重要。切除越彻底效果越好,现在的重点是又要保护神经功能。除了常规神经导航以外,我们现在用皮层电刺激定位,也开展唤醒手术做语言功能区附近胶质瘤,这些技术对脑功能区保护具有肯定性的作用。


但有些肿瘤边界不清楚,就要凭医生的“感觉”,这些感觉不是胡来的,是依靠医生对解剖结构的清晰,以及术中在显微镜下对“颜色的辨别和手感”,这些也就是医生的经验。显而易见,要做好胶质瘤的手术,手术设备和术者技术同样重要。


神外前沿:你们的神经肿瘤化疗技术也在推广吗?

陈忠平:我们已经办了10届的“脑肿瘤化疗“培训班了,一般是每年下半年一次。全国来学的,至少一百人以上了。目的是希望把国内一批真正想做脑肿瘤化疗的人,让他们学后,回去就能做,慢慢让外科医生脱离化疗。


神外前沿:目前有哪些课题在研究?

陈忠平:我从事的研究有实验研究和临床研究二部分。我在肿瘤研究所有一个实验室,其中一个方向是做胶质瘤耐药的研究。我原来在国外的时候就做。胶质瘤对化疗耐药是治疗效果不好的重要原因之一。我们的研究发现了一些耐药相关基因,有些被应用于临床。检测胶质瘤中耐药蛋白MGMT表达指导临床化疗,是我们最早在国内开展。现在,MGMT启动子甲基化的检测,在国内已经是常规要做的了。我们自己实验室,每个标本多做体外药敏试验,结果用于指导化疗。所以每个病人的治疗模式不一样。


最近10年来,我们还对胶质瘤中的血管拟态现象进行研究。传统上判断肿瘤血管是通过血管内皮标记物观察,实际上有一种管道就没有内皮的。我们在2004年发表了胶质瘤中也存在血管拟态现象,这是全世界第一个发表的。对胶质瘤血管拟态的研究我们先后拿了四个国家自然基金。


最近,将要发的一篇文章是胶质瘤干细胞向血管拟态分化现象的研究,还有一篇是胶质瘤血管分成四类,之前是从来没有提出来。有内皮的,有肿瘤细胞自己形成的管道,还有一类我们叫马赛克血管,既有内皮也有肿瘤自己形成的,还有一类没有细胞但是也有管道。我们的这个发现挑战了以前抗肿瘤治疗策略中“饿死肿瘤”的措施,因为肿瘤会自己生成血管,治疗光是针对内皮是不够的。


临床试验研究也是我们现在的重点。我们主持和参与了十多项目临床研究,探索胶质瘤新的治疗手段/模式。如中山大学资助的为期10年的“5010临床研究项目”-“放疗联合化疗治疗成年人低级别胶质瘤疗效的前瞻性随机对照研究”,“新诊断的高级别胶质瘤术后替莫唑胺标准方案对比标准方案联合干扰素α治疗的多中心随机对照临床研究”。最近,我们参与了973项目“脑胶质瘤精准诊疗技术的关键科学问题研究”,本人作为第五课题负责人,正在展开“脑胶质瘤治疗后的分子影像评估”的研究,希望为胶质瘤治疗后的评估, 特别是目前鉴别困难的“假性进展”提供精准的分子影像学技术。


  


陈忠平 教授

主任医师,神经外科主任,胶质瘤首席专家。2004年筹建成立了中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会,任主任委员。 从事神经外科医疗、教学和科研工作三十多年,在神经外科疾病的诊断和治疗方面拥有丰富的经验。特别是对脑(神经系统)肿瘤的显微外科手术和综合治疗具有较深的造诣。在神经肿瘤分子生物学特别是胶质瘤耐药分子机制方面的研究成绩突出。 


陈忠平教授主要学术业绩:

1. 在国际上首次揭示并以转基因试验证实核苷酸除修复系统中的 ERCC2 基因表 达与人肿瘤对烷化剂抗癌药耐药相关。

2. 实验和临床研究证明DNA修复基因六氧甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶基因 (MGMT) 表达影响人脑胶质瘤对氯乙基亚硝脲化疗的效果,抑制MGMT 活性可为化疗增敏。

3. 首次揭示抗癌新药 SarCNU 对 MGMT阳性的耐药胶质瘤也具有优越的抗肿瘤作用,它与肿瘤细胞具有神经元外单胺递质载体 (EMT)表达有关。

4. 强调以手术治疗为主的个体化、系统综合治疗模式,取得了明显提高临床疗效的结果,特别是恶性胶质瘤的治疗,积累了丰富的临床经验。

5.  在国际上首先报道人脑胶质瘤内存在血管形成拟态现象(2004)


  


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