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Cancer Cell丨协和/华科黄波组报道新通路调控肿瘤细胞PD-1高表达的机制

BioArt2020-01-12 16:53:11

以PD-1为靶点的免疫疗法已在临床肿瘤治疗中得到了广泛的应用。然而,对于一些治疗效果非常好的肿瘤患者如黑色素瘤患者临床观察发现,有些患者3—5年后出现了肿瘤的复发和转移,表明部分肿瘤细胞能够进入休眠状态,并逃过免疫细胞的攻击。因此,研究人员不得不寻求新颖策略以特异高效靶向PD-1进行肿瘤治疗。特别值得注意的是, PD-1在肿瘤特异的杀伤性T细胞中的表达调控机制还未阐明清晰。T细胞激活时,PD-1在细胞膜表面的表达升高,杀伤性T细胞功能被抑制。这是由TCR信号通路激活所诱导;但是,在肿瘤浸润性T细胞中,PD-1的表达异常升高却非TCR信号通路主导。


3月12日,中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学/华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系教授黄波课题组在Cancer Cell杂志上发表了了题为“Tumor-Repopulating Cells Induce PD-1 Expression in CD8+ T Cells by Transferring Kynurenine and AhR Activation”的研究论文,发现了肿瘤再生细胞(TRCs)中PD-1的高表达是由于一条新型的细胞间犬尿氨酸-芳烃受体(Kyn-AhR)信号通路所主导调控的,相关研究同时提醒人们抑制该通路未来可能作为潜在的肿瘤免疫治疗新方法



在肿瘤微环境中,T细胞激活后产生的细胞因子IFN-γ可激活肿瘤再生细胞Tumor-Repopulating Cells, TRCs。TRCs亦被称作肿瘤干细胞,是肿瘤发生的原始细胞,也是肿瘤耐药的根本原因,寻找有效的治疗方法逆转其耐药性进而杀伤肿瘤再生细胞,对于改善临床癌症肿瘤患者的预后,提高其生存率具有重要意义)。2017年,黄波教授团队研究人员就在Nature Communications杂志上发表题为“Blockade of IDO-kynurenine-AhR metabolic circuitry abrogates IFN-γ-induced immunologic dormancy of tumor-repopulating cells”的论文,发现IFN-γ可以通过吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)- 犬尿氨酸(Kyn)-芳香烃受体(AhR)信号通路,诱导肿瘤再生细胞进入休眠,而阻断这一信号通路却能够导致IFN-γ所诱导的休眠肿瘤再生细胞进入死亡,为目前克服临床上不能被清除的休眠的肿瘤种子细胞提供了新的方向,并为肿瘤免疫治疗开辟了新途径【1】


事实上,黄波团队最新发表在Cancer Cell上的研究成果是上一项工作直接延续(从论文作者上看几乎是同一个研究成员),研究人员发现吲哚胺2,3双加氧酶(IDO)- 犬尿氨酸(Kyn)-芳香烃受体(AhR)信号通路可促使CD8杀伤性T细胞表面PD-1的表达升高,很好的解释了肿瘤再生细胞中PD-1异常高表达的原因。


肿瘤再生细胞(TRCs)中,高表达的吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)能够催化色氨酸生成犬尿氨酸(Kyn)。Kyn被释放出TRCs后可被肿瘤微环境中临近TRCs的CD8+ T细胞吸收,通过转运蛋白SLC7A8和PAT4进入CD8+ T细胞后激活芳烃受体(aryl hydrocarbon receptor,AhR)的表达,从而调控PD-1的表达升高。


针对CD8+ T细胞自身,AhR可在转录水平调控转运蛋白SLC7A8和PAT4的表达,这进一步促进了Kyn的转运与吸收。同时,研究人员也证明了虽然Kyn-AhR信号通路与TCR信号通路是两条独立的激活PD-1表达的通路,但TCR信号通路可促进Kyn-AhR信号通路激活PD-1的表达。在诱导成瘤的小鼠与癌症病人样本中(包括乳腺癌,结肠癌与肺癌病人样本),CD8+ T细胞的PD-1表达升高都与Kyn-AhR信号通路密切相关,提示我们癌症患者CD8+ T细胞的PD-1的异常表达可能由Kyn-AhR信号通路主导。


总的来说,作者在这篇文章中展示了PD-1在肿瘤特异的杀伤性T细胞中表达的潜在调控机制:肿瘤微环境内杀伤性T细胞分泌的IFN-γ促使TRCs释放高浓度的Kyn,Kyn被临近的CD8+ T细胞吸收后激活AhR并促进PD-1的表达升高。这条通路可通过抑制AhR的表达从而促进杀伤性T细胞的功能发挥。而相关通路调控PD-1表达机制的阐明对于未来基于Kyn-AhR信号通路开发新型肿瘤免疫治疗药物具有重要意义。


黄波教授课题组成员合影。图片来自:http://www.huangbolab.cn/


参考文献:

1. Liu, Y., Liang, X., Yin, X., Lv, J., Tang, K., Ma, J., ... & Huang, B. (2017). Blockade of IDO-kynurenine-AhR metabolic circuitry abrogates IFN-γ-induced immunologic dormancy of tumor-repopulating cells. Nature communications, 8, 15207.


通讯作者简介


黄波,中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院“协和学者”特聘教授,博士生导师,同时系华中科技大学同济医学院生物化学与分子生物学系教授、博导。现任中国医学科学院基础医学研究所副所(院)长,北京协和医学院免疫学系副主任,中国免疫学会副秘书长。1999年和2002年先后在华中科技大学同济医学院获得生物化学与分子生物学硕士和博士学位。2002年5月至2006年2月先后在Karolinska  Institute(乳腺癌的遗传学)、加拿大University of Calgary(脑胶质瘤的生物学)、美国Mount Sinai School of Medicine(肿瘤免疫学和免疫治疗)从事博士后研究。回国后,2008年破格晋升为教授、博士生导师。先后获得首届“中国免疫学青年学者奖”、“教育部新世纪优秀人才支持计划”资助、“湖北省有突出贡献的中青年专家”称号、“国家杰出青年基金”资助、“国家百千万人才和有突出贡献中青年专家”称号,并入选国家万人计划。2014年入选教育部“长江学者特聘教授”。现任中国免疫学会常务理事以及中国生物化学与分子生物学会理事,中国抗癌协会肿瘤生物治疗专业委员会秘书长,中国免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会主任委员,并担任Cellular Molecular Immunology、European Journal of Immunology、Cancer Letters等杂志的编委。黄波教授自2006年回国以来,相继在武汉和北京建立自己独立的实验室,分别坐落于华中科技大学同济医学院和中国医学科学院基础医学研究所&北京协和医学院。实验室自成立以来在相关领域发表通信作者/第一作者SCI文章60余篇,包括Nature Materials、Cancer Cell、Nature Cell Biology、Journal of Clinical Investigation、Nature Communications、Cell Research、Blood、EMBO Reports、Cancer Research、Cancer Immunology Research、Biomaterials、Oncoimmunology、Oncogene等期刊,总SCI引用次数达2000多次。



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